溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的單層膜囊泡狀細(xì)胞器，包含數(shù)十種酸性水解酶，被認(rèn)為是細(xì)胞的降解中心。近年來研究表明溶酶體是關(guān)鍵細(xì)胞活動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的樞紐。溶酶體的穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)了諸如退行性疾病、溶酶體貯積癥、惡性腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展，也是針對重大疾病開發(fā)新治療策略的關(guān)鍵切入點。

中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室郝小江研究員團隊長期以來以活性天然小分子為探針，從化學(xué)生物學(xué)的角度探索生命關(guān)鍵過程及細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制，相繼揭示了溶酶體生物發(fā)生、線粒體融合等細(xì)胞生物學(xué)過程的新穎調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)PKCa/d、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能(Nat Cell Biol. 2016; Nat Chem Biol. 2013,2023; Cell Discov. 2017)，為神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和治療提供了新策略和潛在先導(dǎo)分子。

溶酶體在自噬過程中扮演著不可或缺的關(guān)鍵角色。自噬不但是一種細(xì)胞的保護性防御機制，同時也在介導(dǎo)細(xì)胞死亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。團隊前期發(fā)現(xiàn)菲類化合物Trigonochinene E (TE)可以通過溫和的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生，促進細(xì)胞保護性自噬，緩解椎間盤髓核細(xì)胞退行性病變(Phytomedicine. 2023)。近期的研究發(fā)現(xiàn)從Walsura yunnanensis中分離得到的四降三萜類化合物isowalsuranolide (Hdy-7)可以通過直接靶向抑制硫氧還蛋白還原酶(TrxR1/2)并抑制其活性，導(dǎo)致活性氧(ROS)的積累，從而激活p53信號通路，通過其下游SESN2-mTOR通路觸發(fā)了TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生及自噬。Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬是一種過度的致死性自噬，并且紫杉醇耐藥的腫瘤細(xì)胞對Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡仍然敏感。該研究揭示了TrxR1/2調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子TFEB/TFE3的新機制，并為耐藥腫瘤治療提供了潛在的精準(zhǔn)靶點與前沿策略。

圖1 Hdy-7誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生及致死性自噬

研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis為題在Science China Life Sciences期刊上在線發(fā)表。中國科學(xué)院昆明植物研究所已畢業(yè)博士研究生楊旭、丁驍副研究員為該文共同第一作者，郝小江研究員、丁驍副研究員、趙逾涵研究員為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單元、中國科學(xué)院“西部之光”、云南省“興滇英才支持計劃”等多項基金資助。

圖2. Hdy-7作用機制示意圖