在華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心智能中控平臺(tái)，工作人員監(jiān)測(cè)各車(chē)間運(yùn)行情況。

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盈嘉合生研究人員查看發(fā)酵罐的發(fā)酵情況。

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藥明巨諾研發(fā)人員在通過(guò)精密儀器進(jìn)行分析工作。

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近期印發(fā)的《加快建設(shè)農(nóng)業(yè)強(qiáng)國(guó)規(guī)劃（2024—2035年）》提出，發(fā)展生物科技、生物產(chǎn)業(yè)，壯大食用菌產(chǎn)業(yè)，推進(jìn)合成生物產(chǎn)業(yè)化。

合成生物以微生物為勞動(dòng)對(duì)象，能創(chuàng)造出可生產(chǎn)特定化學(xué)品和蛋白質(zhì)的“細(xì)胞工廠”。因其具有原料可再生、生產(chǎn)過(guò)程清潔高效等特點(diǎn)，成為工業(yè)可持續(xù)發(fā)展的重要方向。轉(zhuǎn)化出透明質(zhì)酸、治療復(fù)發(fā)難治性腫瘤、制造天然甜味劑……“細(xì)胞工廠”如何運(yùn)作，生物產(chǎn)業(yè)如何發(fā)展，記者近日在天津、上海、四川成都進(jìn)行了實(shí)地探訪。

——編  者

中試成果轉(zhuǎn)化——

幫微生物適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)

在合成生物領(lǐng)域，微生物細(xì)胞就像精密的微型工廠。實(shí)驗(yàn)室里成功的小試，就像人工完成的手工制作，真正要搬進(jìn)工業(yè)化車(chē)間進(jìn)行流水線作業(yè)，需要完全不同的生產(chǎn)邏輯。中試就是幫助這些微生物細(xì)胞適應(yīng)規(guī)?；a(chǎn)的關(guān)鍵過(guò)渡期。

2024年6月，華熙生物科技股份有限公司在天津?yàn)I海新區(qū)建了一座全球最大的中試成果轉(zhuǎn)化平臺(tái)。

步入醫(yī)藥級(jí)中試成果轉(zhuǎn)化車(chē)間，眼前的景象像極了科幻電影里的未來(lái)實(shí)驗(yàn)室：3米多高的發(fā)酵罐矗立，房間頂部鋪滿(mǎn)了密密麻麻的管道，將發(fā)酵、純化、精制、干燥等試驗(yàn)環(huán)節(jié)緊密串聯(lián)。這里沒(méi)有工廠的轟鳴聲，卻有一群肉眼看不見(jiàn)的“微生物工人”正在加班加點(diǎn)——它們是被基因編輯過(guò)的大腸桿菌、鏈球菌、釀酒酵母菌……通過(guò)酶作用轉(zhuǎn)化出透明質(zhì)酸、母乳寡糖、紅景天苷等，可用于制作化妝品、益生菌、藥品等產(chǎn)品。

“去年，我們自主開(kāi)發(fā)了一款‘關(guān)鍵酶’，小試順利完成。進(jìn)一步推進(jìn)時(shí)，遇到了困難。”天津中合基因科技有限公司首席執(zhí)行官孫雋說(shuō)，公司處于初創(chuàng)階段，沒(méi)有能力建設(shè)動(dòng)輒上千萬(wàn)元的中試生產(chǎn)線。孫雋找到華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心，成為這里的客戶(hù)。僅用時(shí)一個(gè)月，就完成了放大測(cè)試，成本比預(yù)期縮減了90%。

為什么能如此高效？華熙生物中試成果轉(zhuǎn)化中心工作人員王恩旭指著指揮中心的電子大屏介紹：“這是中試平臺(tái)的‘智慧大腦’，能對(duì)整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控和預(yù)警分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，優(yōu)化生產(chǎn)過(guò)程，提高生產(chǎn)效率以及產(chǎn)品質(zhì)量?！?/p>

此外，“柔性生產(chǎn)線”也發(fā)揮了重要作用。傳統(tǒng)中試生產(chǎn)線只能生產(chǎn)一種物質(zhì)，這里的中試平臺(tái)能像搭積木般快速重組生產(chǎn)單元，滿(mǎn)足功能糖、蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸、核苷酸、天然活性化合物等不同項(xiàng)目的中試需求，提高設(shè)備利用率和生產(chǎn)效率。

“我們既是科技成果的‘服務(wù)員’，也是‘星探’?！蓖醵餍窠榻B，平臺(tái)向全社會(huì)開(kāi)放，大大減少了科研機(jī)構(gòu)和初創(chuàng)企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化風(fēng)險(xiǎn)，也為投資機(jī)構(gòu)篩選真正具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值的項(xiàng)目提供了參考。投產(chǎn)半年多來(lái)，中心已承接30余項(xiàng)生物制造領(lǐng)域項(xiàng)目，串聯(lián)起行業(yè)上下游。

去年天津出臺(tái)的加快合成生物創(chuàng)新策源推動(dòng)生物制造產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展實(shí)施方案提出，鼓勵(lì)支持高通量、智能化、自動(dòng)化概念驗(yàn)證與中試熟化平臺(tái)建設(shè)。2024年，天津生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)增加值增長(zhǎng)8.7%，188個(gè)在建項(xiàng)目總投資超535億元。

應(yīng)用合成生物技術(shù)——

用工程菌造出天然甜味劑

這家公司，走近了只覺(jué)香甜撲鼻。

研發(fā)車(chē)間內(nèi)，技術(shù)員搖動(dòng)試管，葡萄糖原料上下晃動(dòng)。發(fā)酵實(shí)驗(yàn)室里，多個(gè)發(fā)酵罐依次排列，分別連接著密密麻麻的管子。罐內(nèi)，經(jīng)過(guò)改造的工程菌正以葡萄糖為原料進(jìn)行“辛勤勞作”。

隨著零糖零脂的概念深入人心，低糖、減糖成為消費(fèi)新趨勢(shì)。如何既有甜味，又要健康？在四川成都天府國(guó)際生物城，四川盈嘉合生科技有限公司利用合成生物技術(shù)制造出天然甜味劑甜菊糖苷，滿(mǎn)足人們的味蕾。

“甜菊糖苷原本是從植物甜葉菊上提取的，但我們公司的甜菊糖苷是以葡萄糖為原料，通過(guò)生物合成技術(shù)制成的。”盈嘉合生公司董事長(zhǎng)華君說(shuō)，傳統(tǒng)的植物提取手段，時(shí)間長(zhǎng)、效率低。以甜菊糖苷中口感最好的成分萊鮑迪苷M為例，按照植物提取法，200公斤的甜葉菊只能提取200克左右的萊鮑迪苷M。

如何高效生產(chǎn)人們所需的天然甜味劑？2018年，盈嘉合生公司將植物基甜味劑產(chǎn)品作為切入口?！拔覀儎?chuàng)新應(yīng)用了合成生物技術(shù)，發(fā)酵是核心工藝?！比A君介紹，經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，公司每天能生產(chǎn)大量的功能性成分，并銷(xiāo)往國(guó)外。目前，發(fā)酵法甜菊糖苷也在接受?chē)?guó)家衛(wèi)生健康委食品安全評(píng)估中心的新品種審定。

“有了‘細(xì)胞工廠’，生產(chǎn)效率大幅提升，產(chǎn)品生產(chǎn)周期由數(shù)月縮短到數(shù)天?！比A君介紹，新技術(shù)還能大量減少耕地和水資源的占用。

技術(shù)迭代，離不開(kāi)人才支撐。“成都有良好的科創(chuàng)生態(tài)，幫公司吸引了眾多青年科技人才?！比A君介紹，公司研發(fā)隊(duì)伍中，有近90%的人員來(lái)自外地。如今，盈嘉合生公司正在成都規(guī)劃建設(shè)新工廠，力爭(zhēng)今年投產(chǎn)。

數(shù)據(jù)顯示，截至2024年底，僅成都高新區(qū)就已累計(jì)引進(jìn)生物醫(yī)藥相關(guān)項(xiàng)目超300個(gè)，聚集本土上市企業(yè)10家。目前，成都正構(gòu)建以創(chuàng)新藥、高端醫(yī)療器械、高端診療3條產(chǎn)業(yè)鏈為代表的醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)生態(tài)圈，加快打造醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)園區(qū)，醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)總規(guī)模超3500億元。

新型精準(zhǔn)靶向療法——

將細(xì)胞訓(xùn)練成“特種兵”

2024年3月初，63歲的上海市民周先生來(lái)到就診的醫(yī)院，抽了一袋血后，開(kāi)始了他與大B細(xì)胞淋巴瘤的第三輪斗爭(zhēng)。與前兩次化療和靶向治療不同的是，周先生采用的是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向療法：CAR—T細(xì)胞治療，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫治療。

提到腫瘤治療，大部分人會(huì)想到化療或靶向治療，這兩者都是針對(duì)腫瘤本身的療法。CAR—T則轉(zhuǎn)換思維，從“人為何會(huì)得癌癥”這一角度尋找解題思路。

讓T細(xì)胞變強(qiáng)，用好的細(xì)胞打敗壞的細(xì)胞，重新奪回地盤(pán)，便可擊退癌癥了。因此該療法便是給T細(xì)胞安裝一個(gè)外掛，“CAR”便是這個(gè)外掛，即結(jié)合在T細(xì)胞上的特殊受體。

在周先生等待的時(shí)間里，從他血液中采集到的T細(xì)胞，正在細(xì)胞免疫治療企業(yè)上海藥明巨諾生物科技有限公司位于蘇州的工廠里，經(jīng)歷著一場(chǎng)特殊的“兵工廠訓(xùn)練”——

“原料”來(lái)到工廠，第一步便是洗滌和純化，將T細(xì)胞分離出來(lái)后將其凍存在低于零下130攝氏度的液氮中，維持T細(xì)胞原始活性。需要使用時(shí)，再將T細(xì)胞喚醒，使用病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞，即將“CAR”安裝到T細(xì)胞上，到這里，周先生原始的T細(xì)胞已經(jīng)變身為一個(gè)“超級(jí)T細(xì)胞”。但單打獨(dú)斗可不行，接下來(lái)還需要使用生物反應(yīng)器培養(yǎng)，使其增殖到至少1億個(gè)，成為“超級(jí)T細(xì)胞軍團(tuán)”。接著再經(jīng)歷洗滌、濃縮和檢測(cè)后，專(zhuān)屬于周先生的“抗癌藥”便制備完成，成功下產(chǎn)線了。

“可以輸注了！”抽血之后3周，周先生便接到了醫(yī)院的通知。冷鏈送達(dá)的CAR—T細(xì)胞經(jīng)過(guò)復(fù)蘇后，輸注到周先生體內(nèi)。上億的超級(jí)T細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后便火速開(kāi)始工作。在這一過(guò)程中，周先生僅感受到輕微發(fā)熱，這是腫瘤細(xì)胞被清除并釋放細(xì)胞因子所致。除此以外，他還感受到身體上的淋巴腫塊慢慢軟化，越來(lái)越小。注射1個(gè)月后，周先生復(fù)診，診斷結(jié)果顯示：疾病完全緩解。日后，這些超級(jí)T細(xì)胞還將繼續(xù)留存在體內(nèi)，守衛(wèi)著周先生的身體。

“當(dāng)前，我們正在積極推進(jìn)研究，爭(zhēng)取我們的產(chǎn)品可以惠及更多的人群?！彼幟骶拗Z臨床研發(fā)執(zhí)行總監(jiān)夏震說(shuō)。

目前，全世界已有超過(guò)11個(gè)基于CAR—T技術(shù)的產(chǎn)品獲批，復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者在接受治療后，總緩解率（ORR）約為80%，有40%—60%的患者可達(dá)到5年以上的長(zhǎng)期生存，有望實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

當(dāng)前，上海正積極打造未來(lái)產(chǎn)業(yè)，相關(guān)政策落地將進(jìn)一步釋放細(xì)胞藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新活力，提升創(chuàng)新藥物的普及率。