原創(chuàng) 植化室 中國科學(xué)院昆明植物研究所

溶酶體是細(xì)胞內(nèi)的單層膜囊泡狀細(xì)胞器。研究發(fā)現(xiàn)溶酶體是關(guān)鍵細(xì)胞活動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的樞紐。溶酶體的穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)退行性疾病、溶酶體貯積癥、惡性腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展，是針對重大疾病開發(fā)新治療策略的切入點(diǎn)。

自噬不但是細(xì)胞的保護(hù)性防御機(jī)制，同時(shí)也在介導(dǎo)細(xì)胞死亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。溶酶體在自噬過程中起到重要作用。

長期以來，中國科學(xué)院昆明植物研究所研究員郝小江團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院分子上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所李林團(tuán)隊(duì)、南開大學(xué)陳佺團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院生物物理研究所胡俊杰團(tuán)隊(duì)合作以活性天然小分子為探針，從化學(xué)生物學(xué)的角度探討生命關(guān)鍵過程及細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制，揭示了溶酶體生物發(fā)生、線粒體融合等細(xì)胞生物學(xué)過程的新穎調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PKCα/δ、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能（Nat Cell Biol. 2016; Nat Chem Biol. 2013,2023; Cell Discov. 2017），為神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和治療提供了新策略和潛在先導(dǎo)分子。

此前，郝小江團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)四降二萜類化合物Trigonochinene E (TE)可以通過溫和的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活轉(zhuǎn)錄因子EB和轉(zhuǎn)錄因子E3（TFEB/TFE3）依賴的溶酶體生物發(fā)生，促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)性自噬，緩解椎間盤髓核細(xì)胞退行性病變。近期，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)從Walsura yunnanensis中分離得到的四降三萜類化合物isowalsuranolide (Hdy-7)可以通過直接靶向硫氧還蛋白還原酶(TrxR1/2)并抑制其活性，導(dǎo)致活性氧積累，激活p53信號通路，通過其下游SESN2-mTOR通路觸發(fā)TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生和自噬。Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬是過度的致死性自噬。同時(shí)，紫杉醇耐藥的腫瘤細(xì)胞對Hdy-7誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡仍然敏感。

上述研究揭示了TrxR1/2調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子TFEB/TFE3的新機(jī)制，并為耐藥腫瘤治療提供了潛在的精準(zhǔn)靶點(diǎn)與前沿策略。

相關(guān)研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis為題，在線發(fā)表在《中國科學(xué)：生命科學(xué)》（Science China Life Sciences）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院“西部之光”、云南省“興滇英才支持計(jì)劃”等的支持。

圖1 Hdy-7誘導(dǎo)溶酶體生物發(fā)生及致死性自噬

圖2 Hdy-7作用機(jī)制示意圖

來源：植化室